Um dois

Envelhecimento Natural (2023)Cite este artigo

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Estratégias custo-efetivas para identificar a positividade de β-amiloide (Aβ) em pacientes com comprometimento cognitivo são urgentemente necessárias com as recentes aprovações de imunoterapias anti-Aβ para a doença de Alzheimer (DA). Os biomarcadores sanguíneos podem detectar com precisão a patologia da DA, mas não está claro se sua incorporação em um fluxo de trabalho diagnóstico completo pode reduzir o número de testes confirmatórios de líquido cefalorraquidiano (LCR) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) necessários ao classificar com precisão os pacientes. Avaliamos um fluxo de trabalho de duas etapas para determinar o status de Aβ-PET em pacientes com comprometimento cognitivo leve (MCI) de duas coortes independentes baseadas em clínicas de memória (n = 348). Um modelo baseado no sangue incluindo proteína tau plasmática 217 (p-tau217), idade e status APOE ε4 foi desenvolvido no BioFINDER-1 (área sob a curva (AUC) = 89,3%) e validado no BioFINDER-2 (AUC = 94,3% ). Na etapa 1, o modelo baseado em sangue foi utilizado para estratificar os pacientes em risco baixo, intermediário ou alto de positividade para Aβ-PET. Na etapa 2, assumimos o encaminhamento apenas de pacientes de risco intermediário para testes Aβ42 / Aβ40 no LCR, enquanto a etapa 1 sozinha determinou o status Aβ para grupos de baixo e alto risco. Dependendo se os limites tolerantes, moderados ou rigorosos foram usados ​​na etapa 1, a precisão geral do fluxo de trabalho em duas etapas para detectar o status de Aβ-PET foi de 88,2%, 90,5% e 92,0%, respectivamente, enquanto reduziu o número de testes de LCR necessários em 85,9. %, 72,7% e 61,2%, respectivamente. Em análises secundárias, uma versão adaptada do modelo BioFINDER-1 levou à validação bem-sucedida do fluxo de trabalho em duas etapas com um imunoensaio p-tau217 plasmático diferente em pacientes com comprometimento cognitivo da coorte TRIAD (n = 84). Em conclusão, o uso de um modelo plasmático baseado em p-tau217 para estratificação de risco de pacientes com DCL pode reduzir substancialmente a necessidade de testes confirmatórios e, ao mesmo tempo, classificar com precisão os pacientes, oferecendo uma estratégia econômica para detectar DA em ambientes clínicos de memória.

A DA é a principal causa de demência e é neuropatologicamente definida pelo acúmulo de placas Aβ extracelulares e emaranhados intracelulares de tau hiperfosforilada1,2,3. Os biomarcadores estabelecidos da DA são essenciais para o manejo dos pacientes e se tornarão cada vez mais importantes à medida que os tratamentos modificadores da doença se aproximarem da prática clínica4. Novas terapias anti-Aβ mostraram resultados promissores na eliminação de Aβ do cérebro5,6,7, levando à aprovação de aducanumab e lecanemab pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. A confirmação das anormalidades subjacentes dos biomarcadores da DA será fundamental para determinar a elegibilidade para tratamentos modificadores da doença em pacientes com comprometimento cognitivo que visitam clínicas de memória8. No entanto, o alto custo, a invasividade, a natureza demorada e a disponibilidade limitada de biomarcadores de LCR e PET dificultam seu uso generalizado para rastrear a positividade de biomarcadores de DA em clínicas de memória.

Os biomarcadores baseados no sangue são promissores para ajudar no fornecimento de um diagnóstico de DA apoiado por biomarcadores de uma forma minimamente invasiva e escalonável4. Espécies plasmáticas de p-tau, incluindo p-tau181, p-tau217 e p-tau231, mostraram alto desempenho para identificar AD subjacente9,10,11. O p-tau217 plasmático (tau fosforilado em Thr217) apresenta as maiores alterações em pacientes Aβ-positivos com comprometimento cognitivo, sendo menos suscetível à variação analítica10,12,13,14. Além disso, o p-tau217 plasmático está fortemente associado a medidas da patologia Aβ e seus níveis mudam antes que as anormalidades do tau-PET sejam detectáveis ​​na progressão da DA, tornando-o um candidato viável para implementação como um teste químico clínico de rotina para rastrear Aβ positividade em clínicas de memória.

No entanto, a implementação de novos biomarcadores sanguíneos da DA num fluxo de trabalho de diagnóstico abrangente para detectar a positividade de Aβ tem recebido menos atenção, e as directrizes da Associação de Alzheimer para a utilização apropriada de biomarcadores sanguíneos da DA destacaram recentemente a necessidade de avaliar objectivamente tal estratégia18. Na verdade, mesmo os biomarcadores sanguíneos p-tau com melhor desempenho apresentam uma sobreposição de nível de grupo mais elevada do que os biomarcadores estabelecidos de LCR e PET19,20. Consequentemente, o tratamento mais granular dos seus resultados poderia reduzir potencialmente a carga de submeter a maioria dos pacientes a testes confirmatórios de LCR ou PET. Neste contexto, uma abordagem baseada em modelos para interpretar biomarcadores juntamente com informações clinicamente relevantes, que é uma estratégia comum em diversas áreas médicas21,22, também pode ser adequada no rastreio da DA23,24,25.